En los últimos 50 años, el colesterol es el centro de atención de investigadores, médicos y la mayoría de la población general en los países desarrollados. En el siglo pasado, cinco importantes científicos recibieron los Premios Nobel de Química o de Fisiología y Medicina por sus relevantes descubrimientos sobre la biosíntesis y el metabolismo del colesterol. Este lípido esteroide sigue constituyendo motivo de preocupación por su influencia directa en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, primera causa de muerte en el mundo.
El colesterol es una grasa esencial para la protección de la capa exterior de las células-membranas- y forma parte de la mielina-lipoproteína que constituye la vaina de las fibras nerviosas-, siendo además precursora de las hormonas esteroideas y sexuales, vitaminas (vitamina D) y elemento fundamental de la composición de la bilis. Una reducida fracción del colesterol (20 por ciento) se obtiene de los alimentos, pero la mayor parte (80 por ciento) se sintetiza en el hígado y de allí pasa a la circulación sanguínea, transportado por unas proteínas insolubles en la sangre, denominadas lipoproteínas de baja densidad (LDL), muy baja densidad (VLDL) y alta densidad (HDL). En el intestino delgado se absorbe cerca del 40 por ciento del total de las grasas que lo atraviesan, siendo empaquetadas con los triglicéridos, en forma de unos quilomicrones (apoproteína A, B y E).
La presencia de niveles elevados de colesterol de baja densidad (LDL, VLDL) en la sangre circulante puede deberse a factores genéticos -hipercolesterolemia familiar-, alimentación inadecuada -excesivo consumo de grasas animales y grasas trans-, régimen de vida -sedentarismo, sobrepeso, alcoholismo, tabaquismo- y algunas enfermedades -diabetes II, hipertensión arterial, dislipemias- que puede favorecer su depósito patológico en las paredes internas de las arterias -ateromas- originando un progresivo estrechamiento de la luz arterial y, consecuentemente, la reducción del imprescindible aporte sanguíneo al corazón y cerebro, causando finalmente un infarto de miocardio y/o ictus cerebral.
Desde hace décadas, el control analítico del perfil del colesterol en sangre (total, LDL, VLDL, HDL) y los triglicéridos sirven para establecerlas medidas preventivas y/o tratamiento farmacológico (estatinas o ezetimiba) para tratar de evitarlos peligrosos eventos cardiovasculares. La primera estatina fue descubierta por el profesor de química Akira Endo de la Universidad de Kioto (Japón) en 1980.
Ceramidas
Las ceramidas constituyen una pequeña familia de lípidos, cuyas moléculas representan menos del 1 por ciento de todas las grasas, pero ejercen una influencia muy poderosa sobre el organismo humano. Están formada por un ácido graso unido a una esfingosina (aminoalcohol compuesto por 12 a 26 carbonos) mediante un enlace amida, molécula base de los esfingolípidos, grasas que recubren las membranas celulares para su reconocimiento y señalización, regulando la diferenciación y la propia proliferación de las células, además de modular el envejecimiento y la muerte celular-apoptosis-. Las ceramidas pueden causar una disfunción endotelial -capa de recubrimiento interior de las arterias- al activar la proteína fosfatasa 2 (PP2A).
Las ceramidas se encuentran en la piel de forma natural, con la función de unir las células epidérmicas evitando la sequedad de los tejidos. Estos lípidos son esenciales para garantizar la adecuada barrera de la piel manteniendo la cohesión de sus células ante los múltiples microorganismos que la invaden, capa protectora que retiene la humedad preservando la hidratación epidérmica. Las ceramidas contribuyen a regenerar y sustituir las células deterioradas o muertas, minimizando el envejecimiento de la piel, cabellos y uñas. Los fabricantes de cremas para la piel incorporan ceramidas naturales o sintéticas en sus productos de belleza.
Las ceramidas sirven como materia prima para la síntesis de otros lípidos. Cuando estos lípidos se activan pueden infiltrarse en el revestimiento interno de las arterias y favorecer el depósito de colesterol, contribuyendo al inicio o progresión de la aterosclerosis. En algunos casos pueden inhibir la producción de óxido nítrico, mensajero químico que relaja las paredes arteriales para incrementar el riego sanguíneo. Algunas ceramidas parecen promover la resistencia a la insulina, un defecto en el metabolismo del azúcar característico de la diabetes tipo 2.
Hace unos años, un grupo de investigadores norteamericanos trataban de averiguar cómo una molécula específica del sistema inmunológico estimula las células malignas a suicidarse, protegiéndonos contra el cáncer. Descubrieron que esta molécula actúa a través de las ceramidas que poseen la asombrosa capacidad de transmitir mensajes dentro de las células. Normalmente, las células fabrican pequeñas cantidades de ceramidas, pero ante un consumo frecuente de grasas en la dieta se producen abundantes ácidos grasos que favorecen la creación excesiva de ceramidas. Esto explica el vínculo de las ceramidas con la alimentación inadecuada y su repercusión en la aparición de las enfermedades metabólicas (cardiopatía isquémica, diabetes tipo 2). Por todo ello, las ceramidas son potentes biomarcadores de las enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2, además de eficientes predictores de los eventos cardíacos adversos (infarto de miocardio).
Figura 2. Burbujas de ceramidas protegiendo las células. Imagen: VSHYUKOVA
Nuevos análisis de sangre
Diversos científicos están investigando la biología de las ceramidas, biomarcadores muy valiosos para medir el riesgo potencial que tiene una persona sana de padecer una enfermedad cardiovascular. Actualmente, los factores disponibles para evaluar el riesgo cardiovascular incluyen la edad, sexo, tabaquismo, sedentarismo, obesidad, diabetes tipo 2, hipertensión arterial o cifras elevadas de colesterol LDL en sangre. Sin embargo, estos indicadores no marcan la totalidad de las personas en riesgo, ya que alrededor del 15 por ciento que sufren ataques cardíacos no muestran ningún factor de riesgo cardiovascular.
El carácter de una ceramida depende del tamaño de su cola de aminoalcohol -grupo acilo-, una porción de su molécula puede contener entre 12 y 26 carbonos. La longitud de la cadena de acilo tiene una enorme importancia en la fisiología celular. Los tipos de ceramidas de colas largas (más de 16 carbonos) suelen ser las más peligrosas, por razones aún desconocidas. El científico Scott Summers de la Universidad de Utah (EE.UU.) ha estudiado estas ceramidas durante años, demostrando que estos lípidos bioactivos poseen moléculas con efectos perjudiciales para la salud.
Se han analizado los niveles de colesterol y las ceramidas en personas con enfermedades cardiovasculares, comprobándose que las ceramidas de la sangre pronostican con mayor precisión los pacientes más susceptibles a padecer un ataque cardíaco (infarto de miocardio). Los niveles elevadosde ceramidas concola larga (más de 16 carbonos) fue un 17 por ciento mayor en personas que padecieron un infarto de miocardio. En contraste, el colesterol LDL no proporcionó información alguna, de hecho, el colesterol “malo” estaba más elevado en personas que no padecieron estos ataques cardíacos. Un estudio llevado a cabo en Finlandia, en más de 100.000 personas, confirma este fiable poder predictivo de las pruebas de ceramidas.
“Es justo decir que la prueba de ceramidas constituye el mejor marcador de riesgo basado en lípidos para los eventos cardiovasculares", según el científico Reijo Laaksonen del Helsinki University Central Hospital (Finlandia). Investigadores de la Clínica Mayo en Estados Unidos corroboran estas conclusiones clínicas, demostrando que las ceramidas están más involucradas con la progresión de la aterosclerosis en comparación con el colesterol.
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw148
Diversos científicos han encontrado unos niveles elevados de ceramidas en pacientes con obesidad, diabetes tipo 2, hígado graso no alcohólico y enfermedades cardiovasculares (aterosclerosis coronaria, insuficiencia cardíaca e ictus cerebral), utilizando la cromatografía líquida y espectrometría de masas. La cromatografía líquida permite separar los distintos componentes del plasma sanguíneo por absorción selectiva e identificar específicamente los tipos de ceramidas, mientras la espectrometría de masas determina la distribución de las moléculas de estos lípidos bioactivos en función de su masa.
El análisis de las ceramidas en sangre es más complejo de realizar al precisar de estas técnicas de espectrometría de masas ocromatografía líquida, no disponibles en la mayoría de los laboratorios clínicos, aparte de su elevado coste (diez veces más caro que el análisis estándar del colesterol). Sin duda, estos hechos constituyen factores limitantes para que la determinación rutinaria de las ceramidas.
Los investigadores han observado que los niveles de ceramidas en la sangre tienden a disminuir cuando los pacientes mejoran su dieta, hacen ejercicios frecuentes o toman estatinas para reducir el colesterol. Recomendar el ejercicio frecuente y mejorar la dieta son medidas preventivas seguras, pero las estatinas podrían estar manteniendo las ceramidas en el hígado, donde podrían dañar a los hepatocitos -células hepáticas-. Se precisan nuevos ensayos clínicos que demuestren que los tratamientos hipolipemiantes con estatinas y derivados no solo reducen los niveles de las ceramidas circulantes, sino que previenen de las enfermedades cardiovasculares y metabólicas.
Nuevos fármacos
El conocido laboratorio estadounidense Quest Diagnostics® (Se caucus, New Jersey, EE.UU.) comenzará a ofrecer un nuevo sistema de análisis de las ceramidas que permitirá reducir costes y facilitar una mayor disponibilidad.
Los primeros medicamentos que interrumpen la síntesis de las ceramidas o descomponen sus moléculas están en fase de investigación avanzada e iniciando los primeros ensayos clínicos. La empresa biomédica Centaurus Therapeutics®, especializada en inmunoterapia, está desarrollando un inhibidor de moléculas de la biosíntesis de las ceramidas para el tratamiento de algunas enfermedades metabólicas. Han creado una molécula que inhibe la DES1 (del inglés, Dihydroceramide desaturase), enzima que cataliza el paso final en la síntesis de ceramidas.
Otra empresa de biotecnología, Aceragen® ha descubierto un fármaco denominado ACG-801 orh AC (del inglés, recombinant human acidceramidase) diseñado para tratar la deficiencia enzimática que es la causa de la enfermedad de Farber, trastorno hereditario del catabolismo de los esfingolípidos, provocada por los niveles anormalmente altos de ceramidas, que podría aplicarse en otras entidades médicas, como las enfermedades cardiovasculares.
Actualmente, importantes científicos de diversos países están investigando estas asombrosas ceramidas y sus múltiples funciones en el metabolismo de los órganos y tejidos humanos que, en un futuro próximo, podrán contribuir a la prevención y tratamiento de las enfermedades del corazón y, lo que es muy importante, a sentirnos más seguros por su extraordinaria capacidad predictora, más eficaz que el famoso colesterol.
“Los poderosos no son tan poderosos, ni los débiles son tan débiles” Anónimo
